Девятая часть серии сводит две параллельные линии: аналитик ФБР Грейс Эшкрофт проходит через напряжённый survival horror, а легендарный агент Леон С. Кеннеди — через динамичный экшен. Их маршруты и заметно разные игровые стили переплетаются в едином сюжете.